“疯狂”抗癌史:从以毒攻毒,再到用监犯举行试验,成就一个诺奖
作者:kok官方登录入口 发布时间:2022-08-29 18:41
本文摘要:如果没有100年来那些“疯狂”的医生用细菌抗癌、用病毒“吃”肿瘤细胞,今天我们也许就不能很好地明白肿瘤与免疫系统之间的微妙关系。那么,2018年的诺贝尔生理或医学奖,自然也不会颁给肿瘤免疫治疗领域。 引言2021年1月2日,英国医生David Tucker报道了一则重磅“奇闻”:一位恶性淋巴瘤患者熏染新冠病毒后,肿瘤吓破了“胆”,竟自觉“隔离”了起来[1]。这名61岁的男子近年来很有点衰,先是患有严重肾病,好不容易做个肾移植手术也失败了。

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如果没有100年来那些“疯狂”的医生用细菌抗癌、用病毒“吃”肿瘤细胞,今天我们也许就不能很好地明白肿瘤与免疫系统之间的微妙关系。那么,2018年的诺贝尔生理或医学奖,自然也不会颁给肿瘤免疫治疗领域。

引言2021年1月2日,英国医生David Tucker报道了一则重磅“奇闻”:一位恶性淋巴瘤患者熏染新冠病毒后,肿瘤吓破了“胆”,竟自觉“隔离”了起来[1]。这名61岁的男子近年来很有点衰,先是患有严重肾病,好不容易做个肾移植手术也失败了。

2020年因为淋逢迎肿大再次入院,不意又被查出淋巴瘤,还是晚期。真是屋漏偏逢连夜雨,刚诊断淋巴瘤不久,可恶的新冠再雪上加霜,将魔爪伸向了这位男子。

正所谓祸兮福所倚。四个月后,男子回医院复查,奇迹地发现肿瘤细胞如“轻轻的我走了,正如我轻轻的来”,大多数消失不见。种种头脑风暴后,我们脑海中有一个斗胆的料想,岂非是新冠病毒干掉了肿瘤?这不得不让人遐想到“肿瘤免疫疗法之父”威廉·科利和他的疯狂往事。

如你对作者笔下妙趣横生的肿瘤演义感兴趣,接待翻阅她此前写的另外四篇科普文章:1.癌细胞胃口这么好,如何釜底抽薪“饿死”它们?;2.癌细胞也能玩 “特洛伊木马计”,靠的是什么?;3.在肿瘤治疗领域,为何它是半路杀出的黑马;4.癌细胞的伪装术:穿上马甲后,它们就能躲过巨噬细胞的追杀吗?撰文 | 丁 零责编 | 叶水送01 从“歪路左道”到跨时代之举威廉·科利威廉·科利是19世纪末纽约的一名外科医生。事业刚起步时,科利给一位名为达希尔的患者举行了截肢(注:至于达希尔是谁,在此不必过多先容,只想说她曾与台甫鼎鼎的洛克菲勒有关联),但不到一年,达希尔还是没能反抗肉瘤的侵袭,不幸去世。达希尔死后,科利为自己的无能感应恼怒,并将恼怒转化为气力,废寝忘食翻阅文献寻找新的抗癌方法。功夫不负有心人,科利总算找到了一丝曙光:一位叫弗雷德·斯坦(Fred Stein)的肉瘤患者,在手术历程中熏染了丹毒。

丹毒是由链球菌引起的熏染,其时抗生素尚未问世,斯坦只能硬扛。就在斯坦和病毒举行顽强的厮斗时,脖子上的肉瘤竟也随之缩小。科利异常兴奋,越发努力地查阅文献,无独占偶,科利又找到了47起类似病例,所以这并不是一个巧合!于是乎,威廉脑洞大开,他斗胆推测细菌可能排泄一种毒素,可以“以毒攻毒”毒死癌细胞。

一开始科利提炼的是链球菌液,也就是最原始的“科利毒素”。这里需要增补的一点是,100多年前还没有临床羁系的观点,只要病人愿意当“小白鼠”,医生可以自由实验。图三:左拉1891年,科利迎来了第一只“小白鼠”:一个35岁的意大利瘾君子佐拉(Zola)脖子上长了大肿瘤(上图),没法吃工具,位置也没法手术,基本即是宣判死刑。

于是,科利死马看成活马医,前后给佐拉注射了几十针丹毒,紧接着佐拉高烧到41度,但好消息是他的肿瘤也开始减小,两个星期后只剩下了一道伤疤[2]。科利趁胜追击,陆续用同一个方法治疗了十个病人,可有的压根就不发烧,有些发烧了肿瘤却没有变化,有些直接被熏染死翘翘了。

但这点挫折怎么可能阻挡科利的程序,他又开始研究新的配方,也就是升级版的“科利毒素”,用两种灭活菌(化脓性链球菌和粘质沙雷氏菌)取代了原本的活菌。患者在肿瘤缩小之前举行了63次毒素注射,图片泉源:Proceedings of the Royal Society of Medicine 01/1910/3 (Surg Sect): 1-48前前后后,“科利毒素”治疗了近1000人,疗效不稳定,再加上无法解释毒素为何对癌症有效,“科利毒素”一直没有被学术圈认可,甚至被认为是歪路左道。因为观点实在太过超前,直到1936年去世科利也无法获得医学界的认可,之后又恰逢放疗和化疗的兴起,“科利毒素”自然逐步被遗忘在历史的角落。

幸好世界上另有一小我私家没有放弃。科利去世后,他女儿海伦·科利·纳特斯(Helen Coley Nauts)穷尽一生系统追踪了父亲与病患的陈诉,在她出书的18篇专著里,确定了500多位被她父亲治愈的病例,乐成为父亲平反,并在1953年建立了癌症研究所,以纪念她父亲并推动肿瘤免疫疗法的生长[3]。上世纪80年月陪同着CTLA-4的发现,“科利毒素”和癌症的关系才开始抽丝剥茧逐步浮出水面。

科学家们发现当免疫细胞要攻击癌细胞时,CTLA-4会跳出来阻止,但人体受到熏染时,CTLA-4就乖乖就范,任由免疫细胞攻击病毒以及癌细胞,这便解释了“科利毒素”有可能是借助免疫系统来抗击癌症。科利上下求索寻找的理论基础终于获得了开端证实。

时至2010年,美国食品药品监视治理局批准了首个使用免疫系统攻击前列腺癌的疫苗Provenge,2011年又批准了癌症免疫药物CTLA-4抑制剂Yervoy,至此癌症免疫疗法众星捧月,其最高荣誉奖项也被命名为“威廉·科利奖”,纪念这位“癌症免疫疗法之父。”2018年,两名肿瘤免疫领域的学者获得诺贝尔生理或医学奖。02 溶瘤病毒的百年探索当科利正孜孜不倦捣鼓他的“科利毒素”时,1904年密歇根大学的Georgy Dock也揭晓了一个有趣的报道:一位42岁的白血病女性患者熏染流感病毒后,白血病症状有显着的改善[4]。

看来癌症真的是众矢之的,细菌看它不顺眼,病毒也不待见。紧接着1912年,大西洋彼岸的意大利医生发现注射狂犬病疫苗可导致子宫颈癌消退,这些层出不穷的案例给了医生们灵感,开始探索病毒治疗癌症的可能性,也孕育出溶瘤病毒的观点。

从字面上来讲,溶瘤病毒就是可以把肿瘤给“溶”了的病毒[5]。溶瘤病毒第一波热潮是在1950年到1970年,其时临床实验规范逐步建设,处在摸着石头过河的阶段,再加上病急乱投医的焦虑,医生简朴粗暴地将被病毒熏染的病人血清直接打进癌症病人体内,效果可想而之,基础没有措施控制病毒,有些病人直接因为熏染而一命呜呼。同时期斯隆·凯特琳纪念中心的爱丽丝·摩尔(Alice Moore)成为第一位将溶瘤病毒观点应用于动物模型的科学家,也通过一连病毒传代实验获得更高功效的病毒菌株,将溶瘤病毒研究推进到更为科学宁静的偏向,也为基因革新溶瘤病毒做好了铺垫。摩尔曾经实验过差别种类的病毒,好比流感病毒、牛痘病毒、疱疹病毒(就是吃暖锅后嘴巴长泡的主要“元凶”)等,也揭晓了无数研究论文,并摇旗呐喊动员了一批人到场到溶瘤病毒的研究中。

惋惜理想和现实之距离了一个庞大的技术沟壑,临床效果还是不理想。EGYPT 101病毒治疗癌症病人,图片泉源:C. M. Southam, A. E. Moore, Cancer,September 1952摩尔的同事切斯特·索瑟姆(Chester Southam)也是溶瘤病毒的先驱之一。因为太过痴迷于免疫系统和癌症之间的关系,竟疯狂地将海拉癌细胞注射到65名康健监犯体内,试图视察监犯是否能够依靠自身免疫力战胜癌细胞,之后又秘密开展了更大规模的“临床试验”。

事件被揭破后引起了轩然大波,也成为科学伦理的必学反面课本[6]。切斯特·索瑟姆早期理智和非理智探索后,溶瘤病毒总算在1980年月盼来了新的曙光:转基因技术的来临。也就是说再也不用大海捞针苦苦寻找更好的溶瘤病毒,可以直接革新已有病毒。

相对于野生病毒,转基因病毒可以人为地去掉毒性基因,让它更宁静,也可以在病毒外貌加上特殊卵白去识别癌细胞或者刺激免疫反映。从1991年第一个转基因溶瘤病毒被报道后[7],全世界各路科学家八仙过海各显神通。

让人跌破眼镜的是,号称“科学老年老”的美国在溶瘤病毒的赛道上竟被舆图上得拿着放大镜才看到的拉脱维亚占了先锋。早在2004年,拉脱维亚政府就批准了全球首个溶瘤病毒药物RIGVIR,用于治疗玄色素瘤。第二年,改良的腺病毒H101也在中国获批,虽然临床上基本无效,多次被美国和欧洲的药监局否决,但在中国还是赚了不少钱,究竟宁静性还不错,就当买个心理慰藉[5]。

直到2015年10月,审慎的美国食品药品监视治理局才批准了第一个溶瘤病毒药物T-VEC。既然获得了老年老官方认可,也就标志着溶瘤病毒已经雄赳赳气昂昂迈入了成熟阶段。

03 “以毒攻毒”的升级武装其实不管是细菌也好,病毒也好,倒也不是因为它们是人类的朋侪,路见不平拔刀相助。之所以能为我辈所用,完全是因为癌细胞贪婪成性的效果。

这又从何说起?当病毒等侵入人体时,最开始是乱打一气,逮着细胞,管他张三李四王二麻子,就赶快钻进去。但正常细胞比力警醒,病毒偷摸进来后,满身上下不得劲,就启动“找病毒”游戏,找到后再买通诸如滋扰素之类的任督二脉,阻止病毒捣乱。若是遇到顽固分子,哪怕牺牲自己(细胞自身凋亡),也万万不能让病毒疯狂繁殖。

自我牺牲后,正常细胞还不忘发生细胞因子,提醒周围免疫细胞,赶快过来撸起袖子加班干活。但癌细胞可纷歧样,因为一门心思忙着吃吃吃,繁殖繁殖繁殖,其他的能省则省,所以没安装最给力的滋扰素等杀毒软件,这下可就给了病毒趁虚而入的时机:有此等祥和之地,还不赶快结伴而来。

所以相比起难搞的正常细胞,病毒视癌细胞为沃土。病毒进入癌细胞以后,便开始大量复制繁殖,时之久矣硬是活生生像吹气球一样“挤爆”癌细胞(细胞裂解),子子孙孙们又进一步熏染周围癌细胞。

除此之外,弥留挣扎的肿瘤细胞会释放出一些物质,如肿瘤抗原等等,可以让免疫系统发现本隐藏很深的癌细胞,并启动抗肿瘤免疫行动。历史这面镜子已经告诉我们,“以毒攻毒”不失为一奇策。

从科学角度来看,又该如何将“以毒攻毒”玩转得炉火纯青?首先第一点自然是送病毒战士们宁静到达战场,这其间着实障碍重重:当溶瘤病毒进入人体后,不到几分钟大部门就被肝脏给收了,逃逸乐成才气进入到循环系统这条护城河。护城河里常年安插着免疫细胞栉风沐雨地巡逻。免疫细胞大家也都清楚,就认死理,不管你是“病毒战士”还是“病鸩杀手”,只要是病毒,就铁面无私地指挥“中和抗体”等去捕捉病毒。经由这一番折腾,病毒还得翻山越岭跨过肿瘤周围的层层屏障,见缝插针破阵挤进去,才气最终抵达敌人内部。

溶瘤病毒的障碍,图片泉源:Nature Reviews Cancer, volume 5,pages965–976(2005)实在不愿看到溶瘤病毒如此疲惫周转,科学家们决议爽性直接将病毒注射到肿瘤内,好比上文提到的获批药物T-VEC。虽然这样可以最大水平护送病毒抵达肿瘤,但如果肿瘤位置藏得比力深,就需要介入成像或者手术袒露等方法定位,给本已虚弱的患者增添分外的痛苦。所以兜兜转转,病毒要走的九九八十一难还得靠自己,人类能做的就是给它设计一些高端铠甲。

好比位于美国马萨诸塞州的生物技术公司Oncorus,就将溶瘤病毒包裹在脂质纳米粒中,保驾护航,顺利让病毒躲过免疫系统的追踪。脂质纳米溶瘤病毒,图片泉源:Oncorus官网除此之外,病毒是一把双刃剑,用得欠好可有生命危险。

幸亏科学家不会再重蹈覆辙,直接将野生病毒注入患者体内,而且还想方设法给病毒上一个双重保险。最常见的就是卸载对正常组织有毒的基因武装,好比已T-VEC 就是敲除HSV-1的γ34.5 基因。

γ34.5 基因是病毒逃逸正常细胞的秘密武器,敲除后很难在正常细胞中复制,这样就兼顾了宁静[8]。第二个战略就是安装一个宁静阀门。

好比给卖力腺病毒复制的主管E1A加一个E2F-1启动子。E1A主管只有在接受到E2F-1批文后,才会启动事情。

包罗膀胱癌在内的癌细胞恰好就有批文职权,但正常细胞却没有,所以病毒便被控制在癌细胞中举行复制。04 结语早在十六世纪的明隆庆时期便有种痘的纪录,一直到了十八世纪末,英国医生爱德华·詹纳偶然时机发现挤奶工险些不得天花,降生了牛痘接种术的灵感,之后正式推广天花疫苗。而溶瘤病毒等“以毒攻毒”的观点也是实践先行,之后才探索出科学理论,最后告竣知行合一,这和彼时技术的局限性息息相关。

至于新冠病毒是否也能成为溶瘤病毒的候选人之一,还是好好享受现代科技,先“知”再“行”为妙。“ 作者简介 丁零,生物化学博士,青年写作者。曾就职霍华德·休斯医学研究所及MD安德森癌症中心,现从事咨询行业。

”参考文献 1.Challenor, S. and D. Tucker, SARS-CoV-2-induced remission of Hodgkin lymphoma. Br J Haematol, 2021.2.Hoption Cann, S.A., J.P. van Netten, and C. van Netten, Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future. Postgrad Med J, 2003. 79(938): p. 672-80.3.Engelking, C., Germ of an Idea: William Coley's Cancer-Killing Toxins. 2016.4.Dock, G., THE INFLUENCE OF COMPLICATING DISEASES UPON LEUKAEMIA. The American Journal of the Medical Sciences 1904. 127(4).5.Cao, G.D., et al., The Oncolytic Virus in Cancer Diagnosis and Treatment. Front Oncol, 2020. 10: p. 1786.6.Hoyt-Disick, G.T.I.L.o.H.L.C.I., Immoral, and Deplorable." LitCharts. LitCharts LLC, 29 Jun 2016. Web. 17 Jan 2021.7.Martuza, R.L., et al., Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. Science, 1991. 252(5007): p. 854-6.8.Zhang, B. and P. Cheng, Improving antitumor efficacy via combinatorial regimens of oncolytic virotherapy. Mol Cancer, 2020. 19(1): p. 158.。


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